《自然》子刊:它有可能成為減肥藥中的“二甲雙胍”

《自然》子刊:它有可能成為減肥藥中的“二甲雙胍”
2019年03月10日 08:21 新浪科技-自媒體綜合

  來源:奇點網

  2015年5月11日,對全世界10多億飽受肥胖問題折磨的人來說,是象征希望的一天。

  這一天,哈佛醫學院Umut Ozcan團隊在《細胞》雜志發表的一項重磅研究成果[1]。他們發現,從雷公藤根中提取的一種物質——雷公藤紅素,能減去肥胖小鼠45%的體重,并可能對2型糖尿病、脂肪肝等疾病有治療效果!目前,雷公藤紅素正在進行I期臨床試驗[2]。(前排提醒,雷公藤含有劇毒物質,對人體副作用極大,千萬不要去嘗試)

雷公藤紅素在小鼠中表現出來強大的減肥效果雷公藤紅素在小鼠中表現出來強大的減肥效果

  作為減肥藥,雷公藤紅素在小鼠中的效果幾近完美。它的作用是提升瘦素的敏感性,既能降低進食欲望,減少能量攝入,又能加快脂肪的消耗。而在饑餓狀態下,其作用又會消失,使瘦素回到正常水平,不影響進食;此外,雷公藤紅素只針對脂肪組織,不會影響瘦體重(除脂肪以外的體重),與饑餓導致的體重下降效果迥異。這些特點,讓它成為最具潛力的減肥藥。

  不過,目前人們只知道,雷公藤紅素是通過瘦素起作用的,卻不知道它是如何影響瘦素的。中間還存在著認知的鴻溝,讓人無法完全放心,也限制了其改進的潛力。

  最近,Ozcan團隊終于揭開了雷公藤紅素減肥作用的一個關鍵環節。他們發現,雷公藤紅素的作用,是通過白介素1受體1(IL1R1)介導的。只有IL1R1功能正常時,瘦素才會發揮作用。而若IL1R1缺失,雷公藤紅素在小鼠身上表現出來減肥、抗糖尿病、減脂肪肝等效果,則會完全喪失。

  這個研究加深了我們對雷公藤紅素減肥機制的認識,并將指引下一步的研究。相關論文發表在著名學術期刊《自然·醫學》上[3]。

左:第一作者Xudong Feng  右:Umut Ozcan 左:第一作者Xudong Feng  右:Umut Ozcan 

  現代人普遍了碰到肥胖問題,一個重要的原因在于環境變化得太快了,人體無法適應新的環境。

  在漫長的歷史中,饑餓才是人類的常態。為了應付這種環境,人類進化出了強大的營養物質吸收和儲存(合成脂肪)能力,并在饑餓的驅使下尋找食物的動力。

  進入工業時代后,尤其是現代社會的這幾十年,大多數人類已不用再為食物發愁。可是我們的基因還是那個基因,它們不停驅使人類去尋找食物,并高效地將攝入的食物儲存起來。由此,才導致了大規模的肥胖問題。

  肥胖引起的問題相當嚴重,與癌癥、心血管疾病、糖尿病、高血壓等諸多疾病息息相關,我們已經做過很多報道了。

肥胖會增加各種疾病的風險肥胖會增加各種疾病的風險

  1994年和1995年,Friedman和他的合作者分別在《自然》和《科學》上發表兩篇具有歷史意義的論文,讓人類看到了解決肥胖問題的曙光[4,5]。

  他們發現,脂肪組織分泌的一種激素——瘦素,可以激活下丘腦處的神經元,向大腦傳達一種“我吃飽了”的信號,從而抑制食欲。并且,它還可以增加能量消耗,減少脂肪的合成和儲存。瘦素的這種作用,就是人類用來調節自身能量平衡的。

  瘦素作用的發現,打開了肥胖研究的新篇章。它就像一座燈塔,指明了人類解決肥胖問題的方向。

  但是,人類卻在這個方向上擱淺了。因為在很多肥胖者中存在一個嚴重的問題——瘦素抵抗。

瘦素主要作用于大腦瘦素主要作用于大腦

  科學家在肥胖小鼠和人類中都觀察到,即使血液中的瘦素水平已經很高了,仍然無法激起足夠的飽腹感,不能向人類傳遞中止進食的信號,也不能減少脂肪積累。可以類比糖尿病患者的胰島素抵抗。

  瘦素抵抗是肥胖的主要風險因素。

  有人想到用藥物來解除或減輕瘦素抵抗,可在20年的時間內,這種努力無一不以失敗告終。

  不過,科學家還是有一些發現,那就是,內質網脅迫是導致瘦素抵抗的重要原因。

  2015年,Ozcan團隊對1000多能夠減輕內質網脅迫的化合物,進行篩選,終于找到了一種能破解瘦素抵抗的藥物,也就是文章開頭所說的最具潛力的減肥藥——雷公藤紅素。

雷公藤紅素提取自雷公藤的根雷公藤紅素提取自雷公藤的根

  但是,雷公藤紅素到底是如何增強瘦素作用的呢?目前還不是很清楚。

  Ozcan團隊繼續進行了深入探索。

  考慮到瘦素主要是通過下丘腦起作用的,研究人員用雷公藤紅素處理了小鼠后,對小鼠下丘腦的轉錄組進行了分析,發現雷公藤紅素要通過白介素1受體1(IL1R1)起作用。

  雷公藤紅素可以增加IL1R1的表達,并增強整條信號通路。

  如果將IL1R1敲除,雷公藤紅素將不會有減肥的效果,小鼠進食也不再受控制。并且,無論是外周系統,還是中樞系統的IL1R1,被藥物抑制后,都會影響雷公藤紅素的減肥效果。

白介素1受體1(IL1R1)對雷公藤紅素的作用至關重要白介素1受體1(IL1R1)對雷公藤紅素的作用至關重要

  原本在雷公藤紅素的幫助下,肥胖小鼠的瘦素,能使下丘腦細胞中的STAT3信號通路增強,調控代謝相關基因的表達。可IL1R1的缺失,抵消了這種效果。

  這說明IL1R1在介導雷公藤紅素的效果中,發揮了關鍵作用。這為我們繼續深入研究雷公藤紅素的作用機制,開了個好頭。同時也揭示了免疫信號與代謝信號之間的交匯,為未來開發更多更好的減肥藥奠定基礎。

  其實,人們發現的雷公藤紅素作用機制不止于此。

  之前有研究發現,雷公藤紅素能將小鼠皮下的白色脂肪轉化為棕色脂肪轉,并加速棕色脂肪的消耗[6]。

  此外,2017年,廈門大學的張曉坤教授發現,雷公藤紅素能靶向線粒體,抑制炎癥反應,進而挽救小鼠因高脂飲食的導致肥胖[7]。

  這些研究都說明,雷公藤紅素能從多個方面治療肥胖疾病。

  不過,再次提醒大家,不要擅自去嘗試雷公藤,它含有多種劇毒物質,對肝臟、神經系統、腎臟等都有毒害作用。

  雷公藤紅素在人體是否有效,還是要看臨床試驗的結果,現在只需耐心等待。

  最后,希望雷公藤紅素能像青蒿素一樣,為人類的健康做出重要貢獻。

  參考資料:

  [1] Liu J, Lee J, Hernandez M A, et al. Treatment of Obesity with Celastrol[J]. Cell, 2015, 161(5): 999-1011.

  [2]https://medicalxpress.com/news/2019-03-celastrol-sensitizes-brains-leptin-curbing.html

  [3] Xudong Feng et al. IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects[J]. Nature Medicine, 2019. Doi.org/10.1038/s41591-019-0358-x

  [4] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432.

  [5] Halaas J L, Gajiwala K S, Maffei M, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene.[J]. Science, 1995, 269(5223): 543-546.

  [6] Weisberg S, Leibel R, Tortoriello D V, et al. Proteasome inhibitors, including curcumin, improve pancreatic β-cell function and insulin sensitivity in diabetic mice[J]. Nutrition & Diabetes, 2016, 6(4).

  [7] Hu M, Luo Q, Alitongbieke G, et al. Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy[J]. Molecular Cell, 2017, 66(1): 141-153.

  本文作者  |  低溫藝術家  

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