《自然》子刊:它有可能成为减肥药中的“二甲双胍”

《自然》子刊:它有可能成为减肥药中的“二甲双胍”
2019年03月10日 08:21 新浪科技-自媒体综合

  来源:奇点网

  2015年5月11日,对全世界10多亿饱受肥胖问题折磨的人来说,是象征希望的一天。

  这一天,哈佛医学院Umut Ozcan团队在《细胞》杂志发表的一项重磅研究成果[1]。他们发现,从雷公藤根中提取的一种物质——雷公藤红素,能减去肥?#20013;?#40736;45%的体重,并可能对2型糖尿病、脂肪肝等疾病有治疗效果!目前,雷公藤红素正在进行I期临床试验[2]。(前排提醒,雷公藤含有剧毒物质,对人体副作用极大,千万不要去尝试)

雷公藤红素在小鼠中表现出来强大的减肥效果雷公藤红素在小鼠中表现出来强大的减肥效果

  作为减肥药,雷公藤红素在小鼠中的效果几近完美。它的作用是提升瘦素的敏?#34892;裕?#26082;能降低进食欲望,减少能?#21487;?#20837;,又能加快脂肪的消耗。而在饥饿状态下,其作用又会消失,使瘦素回到正常水平,不影响进食;此外,雷公藤红素只针对脂肪组织,不会影响瘦体重(除脂肪以外的体重),与饥饿导致的体重?#38470;?#25928;果迥异。这些特点,让它成为最具潜力的减肥药。

  不过,目前人们只知道,雷公藤红素是通过瘦素起作用的,却不知道它是如何影响瘦素的。中间还存在着?#29616;?#30340;鸿沟,让人无法完全放?#27169;?#20063;限?#23631;?#20854;改进的潜力。

  最近,Ozcan团队终于揭开了雷公藤红素减肥作用的一个关键?#26041;凇?#20182;们发现,雷公藤红素的作用,是通过白介素1受体1(IL1R1)介导的。只有IL1R1功能正常时,瘦素才会发挥作用。而若IL1R1缺失,雷公藤红素在小鼠身上表现出来减肥、抗糖尿病、减脂肪肝等效果,则会完全丧失。

  这个研究加深?#23435;?#20204;对雷公藤红素减肥机制的认识,并将指引下一步的研究。相关论文发表在著名学术期刊《自然·医学》上[3]。

左:第一作者Xudong Feng  右:Umut Ozcan 左:第一作者Xudong Feng  右:Umut Ozcan 

  现代人普遍了碰到肥胖问题,一个重要的原因在于?#32938;?#21464;化得太快了,人体无法?#35270;?#26032;的?#32938;场?/p>

  在漫长的历史中,饥饿才是人类的常态。为了应付这种?#32938;常?#20154;类进化出了强大的营养物质吸收和储存(合成脂肪)能力,并在饥饿的驱使下寻找食物的动力。

  进入工业时代后,尤其是现代社会的这几十年,大多数人类已不用再为食物发愁。可是我们的基因还是那个基因,它们不停驱使人类去寻找食物,并高效地将摄入的食物储存起来。由此,才导致了大规模的肥胖问题。

  肥胖引起的问题相当严重,与癌症、心血管疾病、糖尿病、高血压等诸多疾病息息相关,我们已经做过很多报道了。

肥胖会增加各种疾病的风险肥胖会增加各种疾病的风险

  1994年和1995年,Friedman和他的合作者分别在《自然》和《科学》上发表两篇具有历史意义的论文,让人类看到了解决肥胖问题的曙光[4,5]。

  他们发现,脂肪组织分泌的一种激素——瘦素,可以激活下丘?#28304;?#30340;神经元,向大?#28304;?#36798;一种“?#39029;?#39281;了”的信号,从而?#31181;?#39135;欲。并且,它还可以增加能量消?#27169;?#20943;少脂肪的合成和储存。瘦素的这种作用,就是人类用来调节自身能?#31185;?#34913;的。

  瘦素作用的发现,打开了肥胖研究的新篇章。它就像一座灯塔,指明了人类解决肥胖问题的方向。

  但是,人类却在这个方向?#32454;?#27973;了。因为在很多肥胖者中存在一个严重的问题——瘦素抵抗。

瘦素主要作用于大脑瘦素主要作用于大脑

  科学家在肥?#20013;?#40736;和人类中都观察到,即使血液中的瘦素水平已经很高了,仍然无法激起足够的饱腹感,不能向人类传递中止进食的信号,也不能减少脂肪积累。可以类比糖尿病患者的胰岛素抵抗。

  瘦素抵抗是肥胖的主要风险因素。

  有人想?#25509;?#33647;物来解除或减轻瘦素抵抗,可在20年的时间内,这种努力无一不以失败告终。

  不过,科学?#19968;?#26159;有一些发现,那就是,内质网?#36130;?#26159;导致瘦素抵抗的重要原因。

  2015年,Ozcan团队对1000多能够减轻内质网?#36130;?#30340;化合物,进行筛选,终于找到了一种能?#24179;?#30246;素抵抗的药物,也就是文章开头所说的最具潜力的减肥药——雷公藤红素。

雷公藤红素提取自雷公藤的根雷公藤红素提取自雷公藤的根

  但是,雷公藤红素到底是如何增强瘦素作用的呢?目前还不是很清楚。

  Ozcan团队继续进行了深入探索。

  考虑到瘦素主要是通过下丘脑起作用的,研究人员用雷公藤红素处理了小鼠后,对小鼠下丘脑的转?#30002;?#36827;行了分析,发现雷公藤红素要通过白介素1受体1(IL1R1)起作用。

  雷公藤红素可以增加IL1R1的表达,并增?#31354;?#26465;信号通路。

  如果将IL1R1敲除,雷公藤红素将不会有减肥的效果,小鼠进食也不再受控制。并且,无论是外周系统,还是中枢系统的IL1R1,被药物?#31181;?#21518;,都会影响雷公藤红素的减肥效果。

白介素1受体1(IL1R1)对雷公藤红素的作用至关重要白介素1受体1(IL1R1)对雷公藤红素的作用至关重要

  原本在雷公藤红素的帮助下,肥?#20013;?#40736;的瘦素,能使下丘脑细胞中的STAT3信号通路增强,调控代谢相关基因的表达。可IL1R1的缺失,抵消了这?#20013;?#26524;。

  这说明IL1R1在介导雷公藤红素的效果中,发挥了关键作用。这为我们继续深入研究雷公藤红素的作用机制,开了个好头。同时也揭示了免疫信号与代谢信?#32982;?#38388;的交汇,为未来开发更多更好的减肥药奠定基础。

  其实,人们发现的雷公藤红素作用机制不止于此。

  之前有研究发现,雷公藤红素能将小鼠皮下的白色脂肪转化为棕色脂肪转,并加速棕色脂肪的消耗[6]。

  此外,2017年,厦门大学的张晓坤教授发现,雷公藤红素能靶向线粒体,?#31181;蒲字⒎从Γ?#36827;而挽救小鼠因高脂饮食的导致肥胖[7]。

  这些研究都说明,雷公藤红素能从多个方面治疗肥胖疾病。

  不过,再次提醒大家,不要擅自去尝试雷公藤,它含有多?#24535;?#27602;物质,对肝脏、神经系统、肾脏等都有毒害作用。

  雷公藤红素在人体是否有效,还是要看临床试验的结果,现在只需耐心等待。

  最后,希望雷公藤红素能像青蒿素一样,为人类的健?#24213;?#20986;重要贡献。

  参?#30002;柿希?/p>

  [1] Liu J, Lee J, Hernandez M A, et al. Treatment of Obesity with Celastrol[J]. Cell, 2015, 161(5): 999-1011.

  [2]https://medicalxpress.com/news/2019-03-celastrol-sensitizes-brains-leptin-curbing.html

  [3] Xudong Feng et al. IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects[J]. Nature Medicine, 2019. Doi.org/10.1038/s41591-019-0358-x

  [4] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432.

  [5] Halaas J L, Gajiwala K S, Maffei M, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene.[J]. Science, 1995, 269(5223): 543-546.

  [6] Weisberg S, Leibel R, Tortoriello D V, et al. Proteasome inhibitors, including curcumin, improve pancreatic β-cell function and insulin sensitivity in diabetic mice[J]. Nutrition & Diabetes, 2016, 6(4).

  [7] Hu M, Luo Q, Alitongbieke G, et al. Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy[J]. Molecular Cell, 2017, 66(1): 141-153.

  本文作者  |  低温艺术家  

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