首次發現二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長

首次發現二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長
2019年03月09日 09:41 新浪科技-自媒體綜合

  來源:奇點網

  過去一年,二甲雙胍給我們帶來了太多的驚喜,降糖、抗癌、解除免疫抑制,以及讓人送上膝蓋的“抗霧霾”。

  神藥之名早已如雷貫耳,但是在剛看到這項最新的研究時,奇點糕仍忍不住嘆服。

  今天,芝加哥大學的Marsha rich rosner博士帶領的團隊發現,二甲雙胍與另一種老藥血紅素( panhematin)聯用,可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。這個發現可能化解三陰乳腺癌沒有靶向藥的困境,造福于廣大女性。

  并且有證據表明,這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效,相關研究發表在頂級期刊《自然》上[1]。

Marsha rich rosner博士Marsha rich rosner博士

  乳腺癌是女性的惡夢,而三陰乳腺癌又是乳腺癌中最嚴重的類型。即使進行手術后,復發和轉移的概率也很高。并且,三陰乳腺癌還主要發生在年輕女性(40歲以前)身上。

  更加嚴重的是,目前還沒有一款針對三陰乳腺癌的靶向藥物獲批,而低毒性的化療手段也非常缺乏[2]。

  這種局面迫切催促著科學家們,尋找新的有效治療靶點。而Marsha博士就是其中的一位。

  她帶領研究團隊對病人的數據進行分析,發現一個叫的BACH1基因對三陰乳腺癌的轉移非常關鍵,并且這個基因還與該癌癥的不良預后相關[3]。

  同時,他們通過查閱資料得知,BACH1基因對于正常的細胞卻并不是非常重要,而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生長和發育[4]。

  這些證據都暗示著,BACH1基因可能是三陰乳腺癌的優良靶點,且不會產生嚴重的副作用。

靶向藥是治療癌癥的重要手段靶向藥是治療癌癥的重要手段

  那到底靶向BACH1基因的會不會有效呢?需要用實驗證據來說話。

  Marsha團隊首先檢驗了BACH1基因在三陰乳腺癌細胞中的作用。

  當他們將癌細胞的BACH1基因敲除后,卻并沒有出現預料中的結果,癌細胞并沒有被抑制。反而是癌細胞線粒體代謝能力有所增強,電子傳遞鏈(呼吸鏈)相關的基因表達上升,耗氧速率也明顯提高。

  結果有些出乎意料,不過,Marsha博士并沒有沮喪。

  她進行了深入的思考,既然敲除BACH1基因能增強癌細胞的電子傳遞鏈,那再給癌細胞補一刀,抑制它的電子傳遞鏈會如何呢?

  電子傳遞鏈的抑制劑有很多,比如大家熟悉的劇毒物質氰化鉀,以及魚藤酮和抗霉素A等。不過,用這些劇毒物質殺死癌細胞可不算什么本事,要用就用對人體無害的。

電子傳遞鏈是細胞的主要能量來源電子傳遞鏈是細胞的主要能量來源

  大家想到了誰?

  二甲雙胍!

  二甲雙胍也是一種電子傳遞鏈抑制劑,但是它的毒性卻弱得多[5]。在之前的研究中,科學家雖然已經發現二甲雙胍具有降低癌癥風險的作用,但真正用它來處理癌細胞時,卻出現了抗性[6]。

  那在BACH1基因敲除的癌細胞中,二甲雙胍是否會發揮作用呢?

  結果沒有讓人失望,當研究人員用二甲雙胍去處理,BACH1被敲除的三陰乳腺癌細胞時,癌細胞被明顯抑制了。

  不過,在人體中我們可沒法直接敲除BACH1基因。幸運的是, BACH1蛋白的抑制劑卻有現成的,那就是血紅素。

  血紅素是血紅蛋白的主要成分,而血紅蛋白又是血細胞的主要成分。以血紅素為主要成分的藥物——泛血紅素,早已被批準用于治療血紅素合成缺乏癥[7]。

血紅素是血紅蛋白的主要成分血紅素是血紅蛋白的主要成分

  研究人員對血紅素的作用進行了測試,發現血紅素確實可以降解BACH1蛋白,并且是特異性地降解,并不會影響其他信號通路。現在看來,血紅素可能是二甲雙胍的完美助手。

  很快,研究人員檢測了這兩個藥聯用的效果。

  他們將人類的三陰乳腺癌組織移植到小鼠身上,然后用二甲雙胍和血紅素進行聯合治療。

  檢測發現,單獨使用二甲雙胍治療,或者單獨抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是,當用血紅素和二甲雙胍聯合治療腫瘤小鼠時,奇跡出現了,腫瘤的生長被明顯抑制!

  此外,研究還發現,當癌細胞本身的BACH1表達水平很低時,二甲雙胍單獨就能起到抗癌的效果。

血紅素和二甲雙胍聯用,抗癌效果明顯血紅素和二甲雙胍聯用,抗癌效果明顯

  這個發現首次揭示,BACH1是線粒體代謝的關鍵調控因子,也是三陰乳腺癌對二甲雙胍治療反應的決定因素。BACH1作為代謝調節子的作用,以前是沒有被認識的。這將為未來的研究開辟新的途徑。

  而這項研究可能終結三陰乳腺癌沒有靶向藥的歷史,為手術后仍然無法擺脫惡夢的女性,帶來新的希望。

  不僅如此,科學家們還繼續拓展了這個發現可能的適用范圍。他們在人類癌癥數據庫中發現,BACH1表達水平高的癌癥還包括肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相應地,電子傳遞鏈相關基因表達減弱了。

  這說明,BACH1抑制電子傳遞鏈這種作用,對于癌癥的發展來說,可能是一個非常普遍的機制。這也意味著二甲雙胍和血紅素聯用的適用范圍,可能不止于三陰乳腺癌。

  而血紅素和二甲雙胍低廉的價格,也讓它們有更大的用武之地。非常期待這兩個藥物給我們帶來更多、更大的驚喜。

  當然,一切都要等待臨床試驗的結果。

  更多醫學新進展盡在瞬息:

  參考文獻:

  [1] Jiyoung Lee et al。 Effective breastcancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism。 Nature, 2019, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x

  [2] Bianchini G, Balko J M, Mayer I A, etal。 Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of aheterogeneous disease[J]。 Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(11):674-690。

  [3] Dangigarimella S S, Yun J, Eves E M, etal。 Raf kinase inhibitory protein suppresses a metastasis signalling cascadeinvolving LIN28 and let-7[J]。 The EMBO Journal, 2009, 28(4): 347-358。

  [4] Sun J, Hoshino H, Takaku K, et al.Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J]。The EMBO Journal, 2002, 21(19): 5216-5224。

  [5] Wheaton W W, Weinberg S E, Hamanaka RB, et al。 Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reducetumorigenesis[J]。 eLife, 2014, 3(3)。

  [6] Dowling R J, Lam S, Bassi C, et al.Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy[J]。Cell Metabolism, 2016, 23(4): 567-568。

  [7]https://medicalxpress.com/news/2019-03-drugs-cancer-lacks-precision-therapy.html

  本文作者  |  低溫藝術家

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