首次发现二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌肿瘤生长

首次发现二甲双胍和血红素可抑制三阴乳腺癌肿瘤生长
2019年03月09日 09:41 新浪科技-自媒体综合

  来源:奇点网

  过去一年,二甲双胍给我们带来了太多的惊喜,降糖、抗癌、解除免疫抑制,以及让人送上膝盖的“抗雾霾”。

  神药之名早已如雷贯耳,但是在刚看到这项最新的研究时,奇点糕仍忍不住叹服。

  今天,芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现,二甲双胍与另一种老药血红素( panhematin)联用,可以靶向治疗?#29616;?#23041;胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境,造福于广大女性。

  并且有证据表明,这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效,相关研究发表在顶级期刊《自然》上[1]。

Marsha rich rosner博士Marsha rich rosner博士

  乳腺癌是女性的恶梦,而三阴乳腺癌又是乳腺癌中最?#29616;?#30340;类型。即使进行手术后,复发和转移的概率也很高。并且,三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性(40岁以前)身上。

  更加?#29616;?#30340;是,目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批,而低毒性的化疗手?#25105;?#38750;常缺乏[2]。

  这种局面迫切催促着科学家们,寻找新的有效治疗靶点。而Marsha博士就是其中的一位。

  她带领研究团队对病人的数据进行分析,发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键,并且这个基因还与该癌症的不良预后相关[3]。

  同时,他们通过查阅资料得知,BACH1基因对于正常的细胞却并不是非常重要,而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生长和发育[4]。

  这些证据?#21450;?#31034;着,BACH1基因可能是三阴乳腺癌的优?#21450;?#28857;,且不会产生?#29616;?#30340;副作用。

靶向药是治疗癌症的重要手段靶向药是治疗癌症的重要手段

  那?#38477;?#38774;向BACH1基因的会不会有效呢?需要用实验证据来说话。

  Marsha团队首先检验了BACH1基因在三阴乳腺癌细胞中的作用。

  当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后,却并没有出现预?#29616;?#30340;结果,癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强,电子传递链(呼吸链)相关的基因表达上升,耗氧速率也明显提高。

  结果有些出乎意料,不过,Marsha博士并没有沮丧。

  她进行了深入的思考,既然敲除BACH1基因能增强癌细胞的电子传递链,那再给癌细胞补一刀,抑制它的电子传递链会如?#25991;兀?/p>

  电子传递链的抑制剂有很多,比如大家熟悉的剧毒物?#26159;?#21270;钾,以及鱼藤酮和抗霉素A等。不过,用这些剧毒物质杀死癌细胞可不算什么本事,要用就用对人体无害的。

电子传递链是细胞的主要能量来源电子传递链是细胞的主要能量来源

  大家想到了谁?

  二甲双胍!

  二甲双胍也是一种电子传递链抑制?#31890;?#20294;是它的毒性却弱得多[5]。在之前的研究中,科学家虽然已经发现二甲双胍具有降低癌症风险的作用,但真正用它来处理癌细胞时,却出现了抗性[6]。

  那在BACH1基因敲除的癌细胞中,二甲双胍是否会发挥作用呢?

  结果没有让人失望,当研究人员用二甲双胍去处理,BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时,癌细胞被明显抑制了。

  不过,在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。?#20197;?#30340;是, BACH1蛋白的抑制剂却有现成的,那就是血红素。

  血红素是血红蛋白的主要成分,而血红蛋?#23376;?#26159;血细胞的主要成分。以血红素为主要成分的药物——泛血红素,早已被批?#21152;?#20110;治疗血红素合成缺乏症[7]。

血红素是血红蛋白的主要成分血红素是血红蛋白的主要成分

  研究人员对血红素的作?#23186;?#34892;了测试,发现血红素确实可以降解BACH1蛋白,并且是特异性地降解,并不会影响其他信号通路。现在看来,血红素可能是二甲双胍的完?#20048;?#25163;。

  很快,研究人员检测了这两个药联用的效果。

  他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上,然后用二甲双胍和血红素进行联?#29616;?#30103;。

  检测发现,单独使用二甲双胍治疗,或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是,当用血红素和二甲双胍联?#29616;?#30103;肿瘤小鼠时,奇迹出现了,肿瘤的生长被明显抑制!

  ?#36865;猓?#30740;究还发现,当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时,二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。

血红素和二甲双胍联用,抗癌效果明显血红素和二甲双胍联用,抗癌效果明显

  这个发现首次揭示,BACH1是线粒体代谢的关键调控因子,也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用,以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。

  而这项研究可能终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史,为手术后仍然无法摆?#35759;?#26790;的女性,带来新的希望。

  不仅如此,科学家们还继续拓展了这个发现可能的?#35270;梅段А?#20182;们在人类癌症数据库中发现,BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地,电子传递链相关基因表达减弱了。

  这说明,BACH1抑制电子传递链这?#32959;?#29992;,对于癌症的发展来说,可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的?#35270;梅段В?#21487;能不止于三阴乳腺癌。

  而血红素和二甲双胍低廉的价格,也让它们有更大的用武之地。非常期待这两个药物给我们带来更多、更大的惊喜。

  当然,一切都要等待临床试验的结果。

  更多医学新进展尽在瞬息:

  参考文献:

  [1] Jiyoung Lee et al。 Effective breastcancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism。 Nature, 2019, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x

  [2] Bianchini G, Balko J M, Mayer I A, etal。 Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of aheterogeneous disease[J]。 Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(11):674-690。

  [3] Dangigarimella S S, Yun J, Eves E M, etal。 Raf kinase inhibitory protein suppresses a metastasis signalling cascadeinvolving LIN28 and let-7[J]。 The EMBO Journal, 2009, 28(4): 347-358。

  [4] Sun J, Hoshino H, Takaku K, et al.Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J]。The EMBO Journal, 2002, 21(19): 5216-5224。

  [5] Wheaton W W, Weinberg S E, Hamanaka RB, et al。 Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reducetumorigenesis[J]。 eLife, 2014, 3(3)。

  [6] Dowling R J, Lam S, Bassi C, et al.Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy[J]。Cell Metabolism, 2016, 23(4): 567-568。

  [7]https://medicalxpress.com/news/2019-03-drugs-cancer-lacks-precision-therapy.html

  本文作者  |  低温艺术家

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